Methods of acute biological assays in guinea-pigs for the study of toxicity and innocuity of drugs and chemicals

In this study, 602 samples were tested by the following assays performed at the animal facilities (Cedeme) of the Federal University of São Paulo (UNIFESP): 385 for dermal irritability, 90 for ocular irritability (discontinued in 1995), 31 for systemic toxicity by injection, 26 for oral acute toxicity, 15 for toxicity by intracutaneous injection, 15 for skin sensitization, 15 for toxicity of serum and vaccines for human use, 14 for toxicity by intramuscular implantation, 7 for pyrogens, 2 for acute dermal toxicity, and 2 for irritation of mucous membrane. The following agents were tested: cosmetics and related substances (42.0 percent), chemicals used in industry (32.9 percent), plastics, rubber, and other polymers (15.9 percent), agrotoxics (4.0 percent), medicines (2.7 percent), and vaccines (2.5 percent). In the present description, emphasis was given to tests of dermal irritability and sensitization. This work was conducted entirely in animal facilities, according to our general belief that animal facilities at universities, while considering ethic principles and sanitary, genetic, nutritional, and pathophysiological controls, also require laboratories specialized in areas such as transgenics, cryopreservation, ambiental physiology, functional genomics, alternative models, and mainly activities and research on methods in toxicology, as focused in this study.

Descrevemos os testes usados em ensaios biológicos de curta duração para estudo de toxicidade e inocuidade de cosméticos, fármacos e outras substâncias químicas, feitos no Biotério Central/Cedeme da Unifesp, de 1986 a 2000. Testamos 602 amostras nos seguintes ensaios: 385 de irritação cutânea, 90 de irritação ocular (até 1995), 31 de toxicidade sistêmica por injeção, 26 de toxicidade oral aguda, 15 de toxicidade por aplicação intracutânea, 15 de sensibilização da pele, 15 de toxicidade de soros e vacinas de uso humano, 14 de toxicidade por implantação intramuscular, 7 de pirogênio, 2 de toxicidade dérmica aguda e 2 de irritação da mucosa. Os agentes testados foram: cosméticos e suas matérias-primas (42,0 por cento), substâncias químicas industriais (32,9 por cento), plásticos, borrachas e outros polímeros (15,9 por cento), defensivos agrícolas (4,0 por cento), medicamentos (2,7 por cento) e vacinas (2,5 por cento). Aqui daremos ênfase aos ensaios de irritação e sensibilização cutânea. Este trabalho foi feito inteiramente em biotério, em consonância com a idéia de que os biotérios em universidades, sem deixar de considerar os princípios éticos pertinentes e sem desconsiderar a presença de laboratórios para controles sanitário, genético, nutricional e fisiopatológico, devem ter também laboratórios para pesquisa em transgênicos, criopreservação, fisiologia ambiental, genômica funcional, modelos alternativos e fundamentalmente toxicologia, entre outros.

Functionomics: the analysis of a postgenomic concept on the basis of pregenomic pharmacological studies in smooth muscle

The term functionomics (Amin 2003, Neumann et al. 2004) refers to a postgenomic integrated Systems Biology (Attur et al. 2002) using a multidimensional approach for cells, tissues and organs. It considers current or future involvement among genomics, proteomics or metabolomics, including the main factors that cause biological responses and modulation under different conditions. Our objective in the present review is to summarize the contemporary understanding of functionomics of smooth muscle pharmacology, based on the results obtained on the pregenomic era during several years in our laboratory. The present approach is based on the knowledge of the dynamics of the receptor system, which comprises a cascade of phenomena, leading from the drug administration to the final biological response. We will describe several conditions in which the final effect is modified, based on perturbations induced on drug absorption, distribution, metabolism, interaction with receptors and mobilization of second messengers, as well as by interactions with a second receptor system. We will also discuss the gaps that need to be fulfilled in order to obtain a clear and better understanding of the receptor system in smooth muscle, and to narrow the bridge between ourknowledge of the function of biological systems, genomics, and other recently introduced areas.

O termo funcionômica (Amin 2003, Neumann et al. 2004) refere-se a um estudo posgenômico de Biologia de Sistemas (Attur et al. 2002), usando um enfoque multidimensional, dinâmico e simultâneo para células, tecidos e órgãos. Considera o envolvimento presente e futuro da genômica, proteômica e metabolômica incluindo os principais fatores que causam a resposta biológica final e sua modulação em diferentes condições. Nosso objetivo na presente revisão é resumir o nosso conhecimento atual em relação à funcionômica da farmacologia da musculatura lisa, baseada em resultados que obtivemos ainda na era pregenômica, durante vários anos em nosso laboratório. O presente enfoque baseia-se no que sabemos hoje em dia sobre a dinâmica do sistema receptor, que compreende uma cascata de fenômenos, que vão desde a administração de uma droga até a resposta biológica. Descreveremos várias condições nas quais a resposta é modificada, com base em perturbações produzidas na absorção, distribuição e metabolismo de fármacos, interação com receptores, mobilização de segundos mensageiros, bem como interações com um segundo sistema receptor. Discutiremos também o papel da genômica e as inúmeras falhas que devem ser preenchidas, para que se chegue a um conhecimento integrado e cada vez melhor dos sistemas receptores na musculatura lisa e para encurtar a ponte entre as funções do sistema biológico, genômica e outras áreas recentemente introduzidas.

The serotonin paradox: drug-receptor interaction in rat vas deferens

The contractile effect of serotonin was studied in rat vas deferens, in comparison with that of noradrenaline and tyramine, after reserpine treatment, surgical denervation, and transplantation to the colon. In reserpinized animals the effect of 5HT resembled that of tyramine, since it was strikingly reduced, in spite of a small residual effect, showing that in normal preparations the effects of 5HT and tyramine are predominantly duc to the release of endogenous noradrenaline. However, in denervated or transplanted vas deferens, in which the effect of tyramine is also abolished, the effect of 5HT was potentiated. It is suggested that after chronic, long lasting depletion of endogenous noradrenaline, there are alternate mechanisms that are generated to improve the contractile effect of 5HT, but not of tyramine. The nature of these mechanisms is still unknown.

Caracterizaçäo do rato com diabetes insípido hereditário - Brattleboro - criado no Brasil / Characterization of the Brattleboro rat bred in Brazil

O rato Brattleboro é um modelo experimental de diabetes insípido, sendo que em ratos homozigotos (di/di) há ausência total do hormônio antidiurético (ADH), enquanto que em heterozigotos (di/+) ocorre apenas a produçäo de 50%. Neste trabalho, os autores comparam a qualidade da colônia durante três anos e determinam algumas variáveis fisiológicas em ratos di/di e di/+. Os resultados sugerem que a boa adaptaçäo dos animais no primeiro ano näo significou o sucesso do programa decriaçäo, uma vez que o número de di/di obtido näo foi satisfatório, indicando possíveis acasalamentos inadequados resultantes de falhas no método de classificaçäo. Ratos di/di apresentaram baixo peso corporal e elevado consumo de água e durese em comparaçäo aos di/+. O Na plasmático e sua excreçäo urinária foram maiores em di/di, enquanto que näo observamos diferenças, em média, no peso do rim, hematócrito e proteínas plasmáticas. Ratos di/di apresentaram menor pressäo arterial média e resistência vascular renal, indicando ausência do efeito vasoconstrictor do ADH. Portanto, sugerimos que, apesar das dificuldades na produçäo e manutençäo, esse animal é excelente modelo experimental para o estudo do ADH em várias situaçöes fisiológicas e fisiopatológicas

Consideraçöes sobre o clioquinol / Clioquinol

Os autores apresentam uma revisäo sobre a neurotoxicidade do clioquinol e seus aspectos históricos em outros países. Concluem que näo há indicaçäo para o uso desta droga na atualidade. Sua popularidade e baixo custo näo säo fatores de relevância para a manutençäo de uma terapêutica sujeita a efeitos adversos graves. Recomendaçöes alternativas säo apresentadas para a terapêutica das enterocolites, com ênfase â orientaçäo sanitária